Il “Margherita di Savoia” nasce nel 1891 con Regio Decreto n. 98.
Nell'anno scolastico 1923-1924, quando entra in vigore la Riforma Gentile e Lombardo-Radice, la scuola viene trasformata in Regio Istituto Magistrale e nel 1929 diventa la seconda in Italia per popolazione scolastica.
Nel 1987 inizia un percorso di innovazione con l’adesione al Piano Nazionale di Informatica e con l’attivazione, nel 1988, di uno dei pochi Corsi Serali per scuola superiore per lavoratori esistenti in Italia a quell'epoca.
Dal 1990 al 1992 l’Istituto diversifica la sua Offerta Formativa: nascono il Liceo Linguistico e il Liceo Socio–psico-pedagogico previsto dalla sperimentazione dei Programmi Brocca.
Nell’anno 1998-99 l’Istituto diviene Scuola Polo per il Sud, nell’ambito della sperimentazione nazionale del nuovo Liceo delle Scienze Sociali.
Nell’anno 2000 viene istituito il Liceo Scientifico e nel 2006-2007 l’offerta formativa si arricchisce con la reintroduzione del Liceo Socio-psico-pedagogico.
Dall’anno scolastico 2010-2011, sulla scorta della Riforma dei Licei, il «Margherita di Savoia» ha modificato i quadri orari del Liceo Scientifico e del Liceo Linguistico e ha introdotto il Liceo delle Scienze Umane, il Liceo delle Scienze Umane con opzione Economico-sociale, il Liceo Musicale.